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诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******

　　相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。

　　你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。

　　2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。

　　一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖

　　2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。

　　今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。

　　1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。

　　过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。

　　虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。

　　虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。

　　有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。

　　任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。

　　不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。

　　为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。

　　点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。

　　点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。

　　夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。

　　大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。

　　大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。

　　大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。

　　一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。

　　　夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？

　　大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。

　　在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。

　　其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。

　　诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：

　　夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。

　　他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。

　　「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：

　　反应必须是模块化，应用范围广泛

　　具有非常高的产量

　　仅生成无害的副产品

　　反应有很强的立体选择性

　　反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)

　　原料和试剂易于获得

　　不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除

　　可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定

　　反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）

　　符合原子经济

　　夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。

　　他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。

　　二、梅尔达尔：筛选可用药物

　　夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。

　　他就是莫滕·梅尔达尔。

　　梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。

　　为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。

　　他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。

　　在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。

　　三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。

　　2002年，梅尔达尔发表了相关论文。

　　夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。

　　三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内

　　不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。

　　虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。

　　诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。

　　她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。

　　这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。

　　卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。

　　20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。

　　然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。

　　当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。

　　后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。

　　由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。

　　经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。

　　巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。

　　虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。

　　就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。

　　她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。

　　大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。

　　2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。

　　贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。

　　在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。

　　目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。

　　不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。

「　　点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）

　　参考

　　https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/

　　Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.

　　Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.

　　Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf

　　Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.

银行业保险业2022年资产负债及业务稳步增长 服务实体经济质效持续提升******

　　中国网财经2月3日讯(记者 郭伟莹) 今日，银保监会有关负责人表示，2022年银行业保险业资产负债及业务稳步增长，持续提升服务实体经济质效，主要经营和风险指标均处于合理区间。

　　此外，在新市民金融服务方面，银保监会坚持以人民为中心的发展思想，高度重视新市民金融服务工作，出台政策措施，推动银行业保险业着力优化新市民金融服务。目前，覆盖新市民的金融产品超3万个。

　　资产负债及业务稳步增长

　　银保监会有关负责人在介绍2022年银行业保险业运行数据情况时表示，2022年银行业保险业资产负债及业务稳步增长，持续提升服务实体经济质效，主要经营和风险指标均处于合理区间。

　　资产负债及业务稳步增长。2022年末，银行业金融机构总资产379.4万亿元，同比增长10.0%。保险公司总资产27.1万亿元，同比增长9.1%。保险资金运用余额25.1万亿元，同比增长9.1%。2022年全年，人民币贷款新增21.3万亿元，同比多增1.36万亿元，增速为11.1%，银行保险新增债券投资超过11万亿元。2022年全年，保险公司原保险保费收入4.7万亿元，同比增长4.6%，新增保单件数554亿件，同比增长13.3%，赔款与给付支出1.5万亿元。

　　服务实体经济质效持续提升。2022年，制造业各项贷款新增4.7万亿元，增量为去年的1.7倍。普惠型小微企业贷款余额23.6万亿元，同比增长23.6%。融资成本持续压降。2022年，新发放企业类贷款平均利率较上年下降0.47个百分点。其中，制造业贷款平均利率较上年下降0.40个百分点；普惠型小微企业贷款平均利率较上年下降0.45个百分点；民营企业贷款平均利率较上年下降0.62个百分点。支持绿色低碳转型，加大对新能源、人工智能、生物制造等先进制造业和战略性新兴产业的资金支持，绿色信贷余额同比增长35.7%，战略性新兴产业贷款余额同比增速超过40%。

　　支持保障和改善民生。持续加强对保障性住房金融支持，保障性安居工程贷款6.3万亿元。积极支持就业创业，创业担保贷款余额同比增长13.1%。引导信贷资金持续投入教育领域，教育行业贷款余额同比增长15.1%，个人助学贷款同比增长22.1%。养老年金保险和专属商业养老保险试点持续推进。商业养老年金原保险保费收入617亿元，专属商业养老保险累计保单件数33.9万件。巩固脱贫攻坚成果，已脱贫地区贷款余额同比增长12.3%。

　　主要风险指标处于合理区间。2022年末，银行业金融机构不良贷款余额3.8万亿元，较年初增加1699亿元。不良贷款率1.71%，同比下降0.09个百分点。商业银行逾期90天以上贷款与不良贷款的比例为78%，保持较低水平。2022年，银行业金融机构累计处置不良资产3.1万亿元，其中不良贷款处置2.7万亿元。“明天系”保险公司风险处置工作正在有序推进。银保监会已批准采取市场化重组和新设机构承接相关保险公司的资产负债等方式，稳妥风险化解，切实保护保险消费者合法权益。

　　风险抵御能力整体充足。2022年，商业银行累计实现净利润2.3万亿元，同比增长5.4%。2022年末，商业银行资本充足率为15.17%，较年初上升0.04个百分点。拨备覆盖率为205.85%，持续保持合理水平。银行保险机构流动性总体保持平稳，商业银行流动性覆盖率为147%。目前，保险业综合偿付能力充足率212%，保持在合理区间。

　　服务实体经济质效持续提升

　　银保监会有关负责人表示，2022年以来，银保监会按照“疫情要防住、经济要稳住、发展要安全”的要求，深入落实国务院稳经济一揽子政策和接续措施，引导银行保险机构加大支持力度，持续提升服务实体经济质效。

　　一是着力支持扩大有效投资。积极做好政策性开发性金融工具、设备更新改造贷款、制造业中长期贷款投放工作。截至2022年末，已投放约7400亿元政策性、开发性金融工具，支持项目2700多个。指导政策性、开发性银行用好8000亿元新增信贷额度，引导商业银行等同步跟进重大项目配套融资。2022年，支持发放设备更新改造项目贷款1214亿元，制造业中长期贷款增长33.8%。

　　二是激发微观市场主体活力。坚持“两个毫不动摇”，引导银行保险机构切实加强和改进金融服务，加大对民营企业、小微企业的支持力度，降低企业综合融资成本。2022年，新发放企业贷款超过一半投向民营企业，普惠型小微企业贷款增长23.6%，企业类贷款平均利率较2021年下降0.47个百分点。我们还重点引导加大对受疫情影响较大行业企业的纾困帮扶力度。批发零售业、交通运输仓储邮政业、租赁商务服务业、住宿餐饮业贷款全年合计新增7万亿元。

　　三是支持创新驱动发展战略。截至2022年末，高技术产业贷款余额同比增长26.5%，战略性新兴产业贷款余额同比增长46.6%。2022年，科技保险和首台(套)重大技术装备保险风险保障金额同比增长22%。

　　四是支持重大区域发展战略。截至2022年末，京津冀协同发展地区贷款余额25.3万亿元，长江经济带地区贷款余额98.8万亿元，粤港澳大湾区贷款余额24.5万亿元，长三角区域一体化地区贷款余额57.1万亿元，自贸区贷款余额11.4万亿元。

　　五是支持绿色转型和海洋强国。截至2022年末，绿色信贷余额23万亿元，同比增长35.7%；海洋工程装备制造、海水淡化处理、海洋环境服务等领域贷款余额同比增长28.3%。2022年，环境污染责任保险风险保障金额同比增长17%，海水养殖领域风险保障金额同比增长45.3%。

　　六是支持切实保障和改善民生。2022年，保险业风险保障金额同比增长12.6%。车险、责任险、意外险增长较快。保险公司赔付支出1.5万亿元。商业养老年金原保险保费收入617亿元，专属商业养老保险累计保单件数33.9万件。引导信贷资金继续投入教育卫生领域。截至2022年末，教育行业贷款余额同比增长15.1%，卫生和社会工作贷款全年增量为2021年同期2倍。

　　覆盖新市民金融产品超3万个

　　银保监会有关负责人介绍新市民金融服务时表示，银保监会坚持以人民为中心的发展思想，高度重视新市民金融服务工作，出台政策措施，推动银行业保险业着力优化新市民金融服务。目前，覆盖新市民的金融产品超3万个。

　　据介绍，为提高新市民金融服务可得性和便利性，切实增强新市民的获得感、幸福感、安全感，银保监会联合人民银行印发了《关于加强新市民金融服务工作的通知》，针对新市民在创业、就业、住房、教育、医疗、养老等重点领域的金融需求，鼓励引导银行保险机构积极做好与现有支持政策的衔接，结合地方实际，加强产品和服务创新，高质量扩大金融供给，提升金融服务的均等性和便利度。牵头主办2022年金融街论坛“金融精准服务新市民，奋进共同富裕新征程”主题论坛。开展新市民金融服务宣传活动，宣传交流银行保险机构新市民金融服务工作进展和良好做法，有力推动政策落实落地，让具有潜在需求的新市民了解政策和服务。

　　同时，银保监派出机构积极推动政策落地。具体来看，一是制定具体落实政策措施。银保监局主动与地方政府对接，结合当地实际情况和地方政府政策，研究出台落地措施。联合地方政府有关部门制定加强新市民金融服务的行动方案，实现在就业、创业、住房、教育、养老、医疗等多个领域的政策协同，提出加强新市民金融服务的细化措施，促进实现新市民金融服务的便利化和均等化。

　　二是加大推动督导力度。银保监局选取重点城市和重点群体，分类推动新市民金融服务工作见成效。根据新市民特点，推动银行保险机构丰富金融产品，加强对本地区新市民创业人员的金融服务；推动保险机构发展雇主责任险、建筑工人意外险、家政雇佣责任险等产品，加强对新市民的保险保障。推动银行保险机构聚焦新市民住房安居、消费、创业等主要金融需求，强化新市民金融服务。

　　三是促进信息共享。银保监局会同政府部门完善信息平台，探索解决数据支撑不足问题，进一步夯实加强新市民金融服务的基础。积极协同地方相关部门，推动完善地方征信信息服务平台，推动银行保险机构在符合法律法规的前提下充分利用多维度数据，优化新市民信用评价体系，精准定位新市民客户群体，加强金融服务。

　　四是加强金融知识普及和宣传。银保监局高度重视金融知识普及和宣传工作，推动银行保险机构根据新市民特点，宣传讲解金融知识，提高金融消费者金融素养，提升风险防范意识。开展新市民金融服务宣传月活动，加大金融知识普及，提升新市民群体金融认知及获取能力。

　　此外，银行保险机构加强新市民金融服务。具体来看，一是创新产品和服务，强化对新市民创业就业的金融支持。优化信贷产品和保险服务，扩大支持新市民创业就业的金融服务供给。针对来本地创业的新市民融资需求，优化小微企业经营信贷产品。聚焦新市民较为集中的行业，开发相关保险产品。

　　二是加强住房金融服务，满足新市民安居需求。支持住房租赁市场健康发展，加大对保障性住房建设的金融支持力度，积极满足新市民安居需求。

　　三是完善健康和养老金融服务，增强新市民基础民生领域保障。通过完善健康保险服务、加大信贷支持力度、助力优化社保和医保服务等方式，强化对养老行业的金融支持。部分保险机构积极与地方合作，推出商业医疗保险项目，推动当地医疗保障有效覆盖至新市民群体。部分银行加强与地方医疗保障部门的合作，便利新市民异地就医结算。

　　四是积极落实政策要求，加强新市民培训教育金融服务。积极落实国家关于加强职业教育和助学贷款相关政策要求，支持新市民职业技能培训和子女教育。

　　五是针对新市民特点，提升基础金融服务的可得性和便利性。积极优化开户等基础金融服务，并通过产品和服务创新，助力保障新市民合法权益。部分银行推出个人结算账户简易开户服务，方便新市民日常及发工资使用。部分银行等推出新市民专属银行卡，提供免收工本费、年费、小额账户管理费、短信服务费等优惠。

　　银保监会有关负责人表示，新市民金融服务工作取得了一定进展，但也要看到金融服务仍处于探索实践阶段。下一步，银保监会将继续加强工作部署，推动银行保险机构进一步深入新市民群体，更加精准把握新市民金融需求，持续提升新市民金融服务质效。

　　（文图：赵筱尘 巫邓炎）