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诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******

　　相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。

　　你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。

　　2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。

　　一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖

　　2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。

　　今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。

　　1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。

　　过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。

　　虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。

　　虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。

　　有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。

　　任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。

　　不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。

　　为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。

　　点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。

　　点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。

　　夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。

　　大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。

　　大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。

　　大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。

　　一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。

　　　夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？

　　大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。

　　在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。

　　其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。

　　诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：

　　夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。

　　他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。

　　「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：

　　反应必须是模块化，应用范围广泛

　　具有非常高的产量

　　仅生成无害的副产品

　　反应有很强的立体选择性

　　反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)

　　原料和试剂易于获得

　　不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除

　　可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定

　　反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）

　　符合原子经济

　　夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。

　　他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。

　　二、梅尔达尔：筛选可用药物

　　夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。

　　他就是莫滕·梅尔达尔。

　　梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。

　　为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。

　　他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。

　　在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。

　　三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。

　　2002年，梅尔达尔发表了相关论文。

　　夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。

　　三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内

　　不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。

　　虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。

　　诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。

　　她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。

　　这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。

　　卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。

　　20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。

　　然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。

　　当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。

　　后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。

　　由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。

　　经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。

　　巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。

　　虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。

　　就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。

　　她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。

　　大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。

　　2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。

　　贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。

　　在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。

　　目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。

　　不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。

「　　点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）

　　参考

　　https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/

　　Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.

　　Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.

　　Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf

　　Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.

《中国奇谭》：民族的与世界的******

　　围绕着《中国奇谭》最重要的讨论其实依旧落在“中国”两字，人们惊叹、赞美和怀旧所谓的传统中国式审美以及动画风格，再加上作为上影制片厂的作品，这一层意思便变得更加突出。

　　对于稍微了解中国现代动画史的都知道，上世纪五六十年代，上海美术制片厂就曾以《骄傲的将军》《小蝌蚪找妈妈》《大闹天空》《哪吒闹海》与《三个和尚》等长短片把中国动画推上了巅峰，并且在国际上也大展风采。日本著名动画导演宫崎骏就曾坦言自己曾受到上影厂动画片的影响。但随着时代发展与时过境迁，其后中国动画似乎在巅峰之后走入了一条迷惘之路，在人们的无奈、期盼和失望中踽踽而行。

　　也恰恰是在这一背景下，我们才会理解为什么《中国奇谭》会引起人们的浓烈兴趣与关注。首先就是其通过各种PV宣传事先向观众解释和展现自身所做的事情，而其中最核心的一点其实也恰恰就是上影厂在60多年前，其首任厂长特伟所提出的“探民族风格之路”。因此他们一方面选择“奇谭”这一有着强烈传统意味的故事类型，另一方面在其表现形式上也再次回归所谓的中国元素，并且继承其自身传统，结合剪纸、皮影、国画、木偶、折纸等艺术形式，来制作独特的“美术片”。一些评论把上影厂的这批作品称作动画电影里的“中国学派”，其对于传统艺术形式与现代技术的完美融合，以及在内容上旧瓶装新酒，让这类作品散发出自身独特的气质与韵味。

　　《中国奇谭》前两集(《小妖怪的夏天》和《鹅鹅鹅》)便因其具备以上要素而受到观众和评论的好评。尤其是《小妖怪的夏天》，其浓淡相宜且极具传统水墨意味的图像结合精彩且朴实的故事，让这个短片达到了完美融洽从而十分受欢迎；而《鹅鹅鹅》则更具导演胡睿自身的气质与思想，在其幕后花絮中，胡睿也对自己这个作品进行了解释，无论是其故事的中国传统志怪，还是其在表现形式和表达方式上，也都在探索一种“中国式”的样式。或许也正因此，才使得《鹅鹅鹅》给观众带来了丰富的思考和解释空间，一种“少即多”的现代主义设计观念的支撑本身就为“空/无”赋予了强烈的复杂性。

　　但即使如此，如果我们稍微注意胡睿在解释为什么自己的人物都有鲜明的黑眼圈时，他提到自己受哥特艺术的影响，黑眼圈会让人物显得更加阴郁和忧伤。这一艺术表现形式的借鉴一方面不仅未破坏这一整体的所谓“中国式”的形式与风格，另一方面反而完美地提升了导演所希望表达出的人物精神与心灵状态。因此，我们会发现一个在谈论《中国奇谭》时被忽略的问题，即所谓的“中国式”或“民族风格”本身与其说是一种对传统的现代运用、改造与转换，不如说是一种“集百家之长”的融合。

　　而这里的“百家”不仅仅只有传统的志怪故事、小说与神仙鬼怪体系，或是国画、皮影、剪纸这类艺术形式，它还必须与现代动画技术以及优秀的故事进行结合。否则最终只能是闭门造车，而很难出现新的突破。

　　在现代动画制作中随着CG、三渲二等技术的普及，许多传统动画制作方式开始被边缘化。如宫崎骏在接受采访时所表达的，虽然他还在坚持传统手绘动画的制作模式，但现代技术的便捷以及其强势的丰富性，最终会让前者成为小众。而也正因此，我们才会在一种现代CG动画中对宫崎骏的动画怀有一股亲密之情。画笔痕迹在动画中的消失，以及动画形式的拟人化，让这类影视艺术类型出现了翻天覆地的改变，而随之改变的也还有观众们的审美品味以及情感体验。

　　《中国奇谭》恰恰抓住了人们对于过往辉煌的怀念，以及在CG动画风靡之时，对于“新东西”的憧憬。这一点有网飞的《爱死机》系列珠玉在前。在很大程度上，我们能看到《中国奇谭》与《爱死机》具有可比性，首先是它们都属于作品合集，每位导演挑选自己的故事题材以及表现形式，因此我们在这两部合集中都会看到丰富的故事以及有趣的艺术表现形式。而《爱死机》中的许多作品也都在突破或说是探索新的动画可能，从制作技术、表达形式到故事等诸多方面都极具特色，如第一季中的《证人》、《狩猎愉快》与《齐马的作品》，第三季中的《吉巴罗》等。当下我们虽然只看到《中国奇谭》前三集，但其无论在选择的表现形式还是故事内容上都各有特色，接下来的几集根据流露出的海报，我们也能猜测到其中必然会有更加丰富的表现形式。

　　在关于第三集《林林》的讨论中，许多意见一方面集中在这个故事与立意本身，另一方面更多的讨论则主要围绕着这个故事是否“中国式”。因为相比于前两个短片，《林林》利用CG技术，并且在配乐中使用了大量的现代乐器和音乐类型，所以这一短片整体给人的感觉似乎没那么“中国＋奇谭”。在这一类的讨论中我们就会发现一些典型的成见，即“中国奇谭”只能是“中国的”，而对于什么是“中国式”的表现形式、风格甚至故事类型都被本质化，从而导致一种十分狭隘的对民族风格的理解。在关于《林林》的讨论中我们便会发现这类观念的频繁出现，甚至在豆瓣关于这一集的讨论中引起了许多人的共鸣与附和。

　　这一类观点显然是有问题的。在《林林》配乐总监马久越看来，乐器都是为了特定的故事、情绪和立意服务的，它们首先是工具。因此在给《林林》配乐时，马久越根据不同的人物、故事以及场景使用了不同的乐器，中国传统的笛、箫、中阮甚至还有从敦煌莫高窟拓印谱上记载的古老声音，与此同时，他也使用了西式乐器，如管弦乐、电子与合成器等等来表现打斗的场景以及林林误食后产生的迷幻晕眩之感……从这里我们便能看到，一部完美的作品注重的并非某一部分的独立特色，更重要的是如何把不同的工具、形式和类型进行完美地融合，从而创造出一个独特的艺术作品。

　　从《爱死机》的探索到当下上影厂的摸索，他们面对的都是关于创造性的问题，而非某种极有可能被本质化为一种表面的符号或形象的东西。《中国奇谭》总导演陈廖宇便对什么是传统的，以及什么是“奇谭”、什么是“妖怪”都表达过观点，在他看来，传统的并非仅仅只是某些特定的符号或模样，它更加是一种表现形式、气质与精神；而“妖”也早已经不仅仅只是传统志怪故事里的山林妖精，像科幻中的外星人、胡同里的小妖怪以及一切“人类对未知的想象”都可以被包含其中。在这里，无论是“传统”还是“奇谭”都已经经过现代的棱镜，被重新解构、塑造和继承，因此，我们才会真正看到丰富多彩的“中国奇谭”。

　　在《爱死机》第一季中的《狩猎愉快》短片便被看做是具有东风韵味的作品，无论从故事——狐狸精，还是表现形式——手绘与CG风格的融合，两者都展现了一种人们熟悉或是被想象的“东方气质”。这一故事的复杂不仅涉及东方/西方、殖民/被殖民、自然/工业以及女性/男性，它还为我们提供了一个东方主义视角。而当我们在这一提醒下回看《中国奇谭》的时候，其中是否也存在隐秘的自我东方主义便是一个值得思考的问题。

　　就像许多关于《林林》不够“中国式”的讨论背后所流露出的意识形态，这类自我东方主义不仅未能真正解决来自他者目光的权力运作，反而进一步地沦落其中，成为完成这一东方主义凝视的重要因素。

　　这一点我们或许可以比较宫崎骏的动画作品，虽然老爷子始终坚持不懈地遵从着传统的动画制作方式，讲述着那些奇奇怪怪且极具意涵的故事，但他的作品无论在其表现形式还是内容上都并未局限在“日本”之中，反而往往具有强烈的普世性。或许也正因此，才让他的故事能被更多的人接受，即使是获得奥斯卡的《千与千寻》中充满了所谓的“日本式”妖怪和场景，但其吸引人的却依旧是它故事中表现出的普遍性情感与立意。在宫崎骏的作品中，像《红猪》和《哈尔的移动城堡》这类故事完完全全是“外国的”，但它们却依旧完美地让所有人为其中的反战与友谊而动情。

　　人们对《小妖怪的夏天》之所以如此共情，不仅仅只因为它的画风，也和这个故事本身所表达的情感与意涵息息相关。而另一方面，1960年仅仅只有15分钟的《小蝌蚪找妈妈》，则以其水墨的表现形式让这个短片本身就成为美的作品，而人们会被这样的美感染和吸引，不会因为地域或文化的差异而有所不同。因为审美是人的基本感性能力，它本身是无目的性的，因此超越了所有的范畴而得以自足自喜。

　　《中国奇谭》本身就是个野心十足的名字，而其以不同导演、不同形式来讲述和表现不同的“中国奇谭”之侧面与一隅，却也是精心设计。而恰恰是在这一强调不同、自由创造与想象中，我们或许才能真正地体会到关于动画/美术片最独特的魅力。而如果过分局限于某种典范式的符号、形式与风格，以及自困于自我东方主义之中无法自拔，那最终只会导致中国动画活水死尽，而难以再次打开局面。

　　这些年人们感叹中国动画的衰落，如今人们也在零星的动画作品中看到那些灵光乍现的时刻，《中国奇谭》带着上影厂辉煌的历史出现在当下，希望能搅动中国动画这一潭死水，重现新生。

　　澎湃新闻

　　（文图：赵筱尘 巫邓炎）